軍團(tuán)菌肺炎的診斷與治療
軍團(tuán)病是社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎的重要病因。雖然軍團(tuán)病并不常見，但其仍是影響公共衛(wèi)生健康的疾病之一。2014 年 6 月 24，Lancet Infect Dis 在線發(fā)表發(fā)表了英國 Ibrahim Abubakar 等的綜述。該綜述對全球軍團(tuán)病的流行病學(xué)分布情況及其診斷、治療和預(yù)防進(jìn)行了總結(jié)。現(xiàn)將內(nèi)容編譯如下。
一、概述
軍團(tuán)病是一種重要但不常見的，可引起高發(fā)病率和高死亡率的呼吸道感染。30 多年前，軍團(tuán)病作為一種致死性肺炎首次被人們所認(rèn)識。30 年來，軍團(tuán)病的疾病研究、臨床和發(fā)病管理，以及公眾對病例和疾病暴發(fā)的應(yīng)對進(jìn)步不大。
軍團(tuán)病的命名，源于其于 1976 年在美國費城退伍軍人協(xié)會中首次被鑒定出而得。它以肺炎為特征，可能與廣義的敗血癥相關(guān)。全球的大部分軍團(tuán)病病例與嗜肺軍團(tuán)菌相關(guān)。由于缺乏合適的檢測方法，或者由于測量偏倚的存在，與其他軍團(tuán)菌屬細(xì)菌相關(guān)的病例可能尚未被鑒定出來。
在許多國家，主要的診斷技術(shù) - 尿液抗原檢測對非嗜肺軍團(tuán)菌血清 1 型或其他種類細(xì)菌如長灘軍團(tuán)菌菌株敏感性差。在澳大利亞、新西蘭、蘇格蘭等使用血清學(xué)或 PCR 方法作為主要診斷技術(shù)的國家，長灘軍團(tuán)菌和其他菌株已經(jīng)作為數(shù)種感染的病原體被檢測出來。
軍團(tuán)病的高死亡率、廣泛的分布和最近的幾次暴發(fā)強調(diào)了對其進(jìn)行深入研究的必要性，從而為早期診斷提供支持并改善臨床或疾病暴發(fā)管理。本篇綜述總結(jié)了軍團(tuán)病的全球流行病學(xué)資料及其診斷和管理，并確定了研究重點的主要知識鴻溝。
二、流行病學(xué)
在美國、加拿大、新西蘭、澳大利亞、日本、新加坡及歐洲等軍團(tuán)病必須上報的國家和地區(qū)，軍團(tuán)病的監(jiān)測方案落實得很好。共同的歐洲疾病監(jiān)測方案自 1995 年起已經(jīng)實施。然而，世界其它地方軍團(tuán)病的相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏。
由于軍團(tuán)病的共同定義、診斷和監(jiān)測體系缺乏，許多國家可能未充分認(rèn)識軍團(tuán)病。不同國家間已報道的軍團(tuán)病數(shù)據(jù)很可能會被低估且相互間不能直接比較。因此，很難確定軍團(tuán)病的全球發(fā)病率，對監(jiān)測數(shù)據(jù)的解釋也應(yīng)該謹(jǐn)慎。
總體來說，不同國家間軍團(tuán)病的年齡和性別分布是相似的。兒童軍團(tuán)病罕見，大部分病例發(fā)生在老年人（74-91% 患者年齡≥50 歲），且患者大部分為男性（男女比例為 1.4-4.3:1）。在歐洲，2011 年軍團(tuán)病的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為 9.2/100 萬，不同國家間差異大（0-21.4/100 萬）。
除了每年發(fā)病率有小的差異外，自 2005 年以來這些國家的軍團(tuán)病發(fā)病率基本不變。病例報告數(shù)最多的國家一直是法國、意大利和西班牙。然而，2000 年至 2009 年間美國軍團(tuán)病的粗發(fā)病率報道從 3.9/100 百萬上升至 11.5/100 百萬，且東北地區(qū)的發(fā)病率高于其他地區(qū)。
軍團(tuán)病的流行呈季節(jié)性，夏末秋至是發(fā)病高峰期。有研究認(rèn)為發(fā)病率增高與這些季節(jié)暖和、潮濕的氣候及相對濕度高的環(huán)境有關(guān)。有證據(jù)提示處于高相對濕度氣溶膠中的嗜肺軍團(tuán)菌其存活率增高，雖然實驗室氣溶膠生存能力數(shù)據(jù)可能體現(xiàn)不出真正的環(huán)境生存能力。
澳大利亞和新西蘭的研究者觀察到嗜肺軍團(tuán)菌感染所致的軍團(tuán)病在春天有另外一個發(fā)病高峰期，他們推測這可能與園藝活動中使用化肥有關(guān)。
表 1. 軍團(tuán)病的全球流行病學(xué)分析
近期有旅游史與軍團(tuán)病的發(fā)生有關(guān)，特別是曾在旅館過夜。房間長期空置及長管道上有大量的水珠可導(dǎo)致死水和軍團(tuán)菌生長，除非有適當(dāng)?shù)目刂拼胧Ｓ瓮б部赡芤驗轭愃频脑虺蔀?a href="http://www.zfny.net.cn/Product/1529863724.html" target="_blank">軍團(tuán)菌的污染源，并且它曾與軍團(tuán)病的暴發(fā)有關(guān)。
考慮到旅游與軍團(tuán)病之間的關(guān)系，旅游相關(guān)軍團(tuán)病病例的特定監(jiān)測體系應(yīng)發(fā)揮作用，增強對污染源的辨識力度及改善公共衛(wèi)生行為。不同國家間旅游者的軍團(tuán)病報告率及預(yù)計風(fēng)險不同，例如，2009 年在希臘每渡過 100 萬個夜晚平均發(fā)病 1.68 個病例，而在同一年，在英國每渡過 100 萬個夜晚平均發(fā)病 0.55 個病例。
三、軍團(tuán)病的傳播、自然病史和危險因素
軍團(tuán)病常通過吸入被軍團(tuán)菌污染的氣溶膠或水而傳播，目前尚無人傳人的證據(jù)。由嗜肺軍團(tuán)菌所致的軍團(tuán)病被認(rèn)為有不同的傳播途徑，此途徑仍未充分闡明，但是暴露于混合化肥、泥土或進(jìn)行園藝活動是感染的危險因素。園藝活動后洗手不干凈、長期吸煙和處于正在滴水的懸掛植物盆栽附近其軍團(tuán)菌感染的風(fēng)險也較高。
雖然大部分的軍團(tuán)菌病例是分散出現(xiàn)的，但是根據(jù)調(diào)查和點污染源暴發(fā)，軍團(tuán)病也可能群聚發(fā)生。軍團(tuán)病的大暴發(fā)與被污染的冷卻塔、冷熱水系統(tǒng)和漩渦溫泉有關(guān)。
實際上，任何產(chǎn)生氣溶膠的地方均有可能傳播軍團(tuán)菌。一系列傳播的機制及體系包括污染的醫(yī)院設(shè)備、蒸發(fā)式空調(diào)單元、游艇和旅店已被描述。軍團(tuán)菌病例也與噴泉、超市制霧機和制冰機有關(guān)。
雖然許多人暴露于軍團(tuán)菌，但是很少人發(fā)展成軍團(tuán)病（0.01-6.4%；1987 年和 1993 年美國、1999 年荷蘭、2002 年西班牙、2005 年挪威）。吸煙、年紀(jì)大、慢性心血管或呼吸道疾病、糖尿病、酗酒、腫瘤和免疫抑制與軍團(tuán)病易感性有關(guān)。
軍團(tuán)菌感染已經(jīng)作為抗腫瘤壞死因子（TNF）-α治療的并發(fā)癥出現(xiàn)，并且與普通人群相比，其感染風(fēng)險增加，雖然與英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗相比，接受益賽普治療的患者中軍團(tuán)菌感染病例報道更少。
軍團(tuán)病的潛伏期是 2-10 天（中位數(shù) 6-7 天）。然而，更長或更短的潛伏期也有記載。例如，在一次軍團(tuán)病暴發(fā)中，有記載潛伏期為 19 天，16% 的病例潛伏期至少 10 天。
在大部分病例中典型的死亡率是 8-12%，但是在老年人、舊醫(yī)療條件、吸煙、醫(yī)院內(nèi)病例或診斷及治療延誤的病例中，其死亡率可能更高。歐洲的平均病死率為 10%（病例數(shù)≥30 的國家為 0-27%），美國為 8%。醫(yī)院內(nèi)感染的病例病死率更高，于 15%-34% 波動。
龐提阿克熱是一種輕型的、自限性和非致命性疾病，其與暴露于含軍團(tuán)菌的氣溶膠有關(guān)。龐提阿克熱潛伏期（5-66 小時，但通常為 24-48 小時）和持續(xù)時間短（2-5 天），更常見于年輕人。
龐提阿克熱僅在作為群聚或暴發(fā)病例中的部分病例時才被識別，可能原因是其癥狀輕微，但是也可能是因為其缺乏一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)和病例定義。
四、診斷
1976 年美國費城軍團(tuán)病暴發(fā)，通過檢測患者特異性抗體的方法確認(rèn)了嗜肺軍團(tuán)菌為軍團(tuán)病的病原體。
數(shù)十年來，以標(biāo)準(zhǔn)化試劑和合適的血清對照為基礎(chǔ)的血清學(xué)檢測是一種敏感性和特異性相當(dāng)?shù)闹饕\斷方法。然而，這種診斷方法在抗原制備方法的選擇和全體或子類特異性免疫球蛋白濃度是否應(yīng)該測定中飽受爭議。
在英國，80 年代早期至 90 年代中期，最廣泛使用的檢測方法是間接免疫熒光抗體檢測（IFAT）和快速微量凝集檢測。嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 試劑由公共衛(wèi)生實驗室服務(wù)中心制備和分發(fā)。90 年代中期，試劑生產(chǎn)停止，所以仍希望使用血清的英國實驗室不得不使用替代性資源。
1999 年，商品化試劑盒的評估提示雖然嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 單價抗原可能適合于常規(guī)使用，但是血清 1-6 型多價抗原特異性不夠，不應(yīng)該單獨使用。
2008 年，從常規(guī)診斷實驗室獲得的來自 1781 名患者的 2109 份陽性血清的數(shù)據(jù)鞏固了這個結(jié)論。這份數(shù)據(jù)經(jīng)歷 54 個月周期后提交至國家參考實驗室。在國家參考實驗室，這些血清通過靶向嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1-6 的酶免疫分析法進(jìn)行檢測。
表 2. 多價抗原檢測方法提示為嗜肺軍團(tuán)菌陽性的 2109 份血清的數(shù)量和比例，在單價抗原方法重新檢測時其效價不同
然而，在國家軍團(tuán)菌參考實驗室里，在彎曲桿菌封閉液存在條件下（消除假陽性），通過使用基于嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1、6 和 8 的單價抗原的參考 IFAT 技術(shù)重新檢測這些血清發(fā)現(xiàn)，在單價參考方法中很少陽性血清有陽性檢測結(jié)果，僅 62 分血清（3.5%）有診斷意義上的滴度升高。
對這些商業(yè)檢測方法得出的診斷的可靠性有憂慮不僅僅局限于英國。1996 年，美國疾病控制與預(yù)防中心更改了他們的病例定義，并排除了根據(jù)單個抗體滴度升高和臨床醫(yī)生作出的肺炎診斷來診斷軍團(tuán)病的方法。
后來，歐洲疾病預(yù)防與控制中心也效仿美國進(jìn)行改動，雖然針對嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 的抗體滴度明顯升高仍是兩國確診病例的一個依據(jù)。即使使用最好的商業(yè)檢測方法，陽性預(yù)測值也僅約 50%，尤其是在嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 感染更少見的地區(qū)。因此，從這些商業(yè)化檢測試劑盒中得到的大部分陽性結(jié)果沒有診斷價值。
雖然在 1976 年軍團(tuán)病暴發(fā)后，在患者尿液中檢測到嗜肺軍團(tuán)菌抗原陽性很快就作為診斷軍團(tuán)病的第一種檢測方法，但是它并沒有作為一種常規(guī)的診斷方法被廣泛接受，并且直到 90 年代中期才合并至國際軍團(tuán)病病例定義的標(biāo)準(zhǔn)中去。
目前有數(shù)個可靠性適宜的商業(yè)化試劑盒可用于軍團(tuán)病的常規(guī)檢測，在歐洲和美國尿液抗原檢測能診斷出約 70-80% 的病例。
然而，尿液抗原檢測可靠性有限。首先，大部分對由非嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 mAb3/1 陽性菌株引起的軍團(tuán)病敏感性差。常規(guī)方法診斷由嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 引起的社區(qū)獲得性軍團(tuán)病的敏感度最好是 80-90%，由其他嗜肺軍團(tuán)菌菌株引起的軍團(tuán)病其敏感度低于 50%。
研究人員在實驗性軍團(tuán)菌感染豚鼠的尿液中發(fā)現(xiàn)了為所有軍團(tuán)菌屬菌株所共有的、大小為 19kDa、與肽聚糖相關(guān)的脂蛋白。雖然這個研究結(jié)果對人類的適用性尚未清楚，但是檢測到此種脂蛋白的方法可能有用。
其次，雖然對嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 有特異性的尿液抗原試劑盒通常在市場可購得，但是當(dāng)其他嗜肺軍團(tuán)菌血清型抗原滴度升高時，其也可以給出陽性結(jié)果，所以，我們不能推斷，兩種尿液抗原陽性相連的病例是由相同的嗜肺軍團(tuán)菌血清型所引起。
從臨床樣本中分離和培養(yǎng)出軍團(tuán)菌是診斷軍團(tuán)病的金標(biāo)準(zhǔn)。重要的是，感染菌株的分離可以進(jìn)行流行病學(xué)分型，這為控制和預(yù)防軍團(tuán)病提供了實用性的數(shù)據(jù)。各個實驗室軍團(tuán)菌培養(yǎng)的敏感性不同，但是當(dāng)臨床高度懷疑為軍團(tuán)病時，培養(yǎng)的敏感性為 50-80%。
近期一個研究提示，軍團(tuán)菌可從 66% 的病例中分離獲得，在入院兩天內(nèi)獲得的樣本中 80% 可分離出軍團(tuán)菌。與社區(qū)病例對比，伴有嚴(yán)重疾病的住院患者其培養(yǎng)的敏感性可能更高，這是因為在呼吸道樣本中微生物數(shù)量增加。
從軍團(tuán)病流行率低的角度考慮，使用選擇性瓊脂和對軍團(tuán)菌分離進(jìn)行預(yù)處理 ( 加熱或酸性處理 ) 并不簡單，且很少實驗室認(rèn)為這些方法足夠低成本高效益以常規(guī)使用。
但是，盡力對尿液抗原陽性患者和免疫受損患者的樣本進(jìn)行軍團(tuán)菌培養(yǎng)是值得鼓勵的，因為在尿液抗原陽性患者中分離獲得軍團(tuán)菌具有重要的公共衛(wèi)生意義，且在免疫受損患者中嗜肺軍團(tuán)菌非血清型 1 感染的可能性更大。軍團(tuán)菌培養(yǎng)法的另一個主要缺點是分離獲得菌株需時 3-5 天?？s短時間耽擱需要快速分子測序技術(shù)的發(fā)展。
PCR 檢測的理論敏感度（例如檢測出一拷貝的靶序列）使其得以快速發(fā)展。目前，實時 PCR 被認(rèn)為是檢測軍團(tuán)菌的分子方法選擇之一，理論上其可提供特異性、敏感性和快速的檢測結(jié)果（從樣本采集到結(jié)果只需數(shù)小時）。
大部分已公布的數(shù)據(jù)與特異性嗜肺軍團(tuán)菌 PCR 檢測相關(guān)，其以 mip 基因為靶目標(biāo)。這些檢測方法能發(fā)現(xiàn)任何類型的嗜肺軍團(tuán)菌血清型感染，并且比培養(yǎng)法敏感度更高（比 Mentasti 等研究中的培養(yǎng)效率增高 15%）。
軍團(tuán)菌 PCRs 檢測法（通常以 16s rDNA 為靶目標(biāo)）已經(jīng)在多個研究中使用，其敏感性似乎要更高。然而在CAPNETZ 研究中，雖然僅用 16s rDNA 軍團(tuán)菌 PCR 就能檢測出 10% 的軍團(tuán)菌，但是這些檢測出的軍團(tuán)菌僅60% 能被 DNA 測序所確認(rèn)，這提示應(yīng)謹(jǐn)慎對待使用這種方法獲得的結(jié)果，直到獲得更特異性的數(shù)據(jù)。
干咳有時候與軍團(tuán)病相關(guān)，這使得獲取呼吸道樣本變得困難，并且可用于分型的病例數(shù)非常有限，這就妨礙了軍團(tuán)病暴發(fā)的調(diào)查。從 5s rDNA PCR 獲得的早期數(shù)據(jù)提示，嗜肺軍團(tuán)菌 DNA 可在尿液和血清中檢測到，且敏感性高（＞80%）。然而，大規(guī)模病例和不同 PCRs 檢測方法的研究結(jié)果提示，血漿的敏感性更低（30-50%）。從尿液抗原確證的 100 個病例中，Mentasti 等并沒獲得一個陽性結(jié)果。
專家組：軍團(tuán)病的診斷和治療
1. 診斷
（1）從臨床樣本中培養(yǎng)和分離獲得軍團(tuán)菌是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)；
（2）尿液抗原檢測是最常用的診斷檢測方法；但是，這種方法對非嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 mAb3/1 陽性菌敏感性差；
（3）血清學(xué)檢測并不適用于即時的臨床管理；
（4）實時 PCR 是目前檢測軍團(tuán)菌的分子方法，理論上其特異性、敏感性高且快速；應(yīng)盡快使用此種方法進(jìn)行早期診斷；
（5）表現(xiàn)為社區(qū)獲得性或醫(yī)院獲得性肺炎癥狀的任何患者均應(yīng)進(jìn)行軍團(tuán)病檢測；
2. 治療
（1）治療的目標(biāo)是消除任何感染，并對并發(fā)癥和合并癥進(jìn)行管理；
（2）對重癥社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性肺炎患者的初始治療應(yīng)包括以軍團(tuán)菌為靶目標(biāo)的抗生素治療（例如，大環(huán)內(nèi)酯類或喹諾酮類抗生素），直至獲得特異性的微生物學(xué)診斷。
五、臨床表現(xiàn)和管理
軍團(tuán)菌不治療時，其患病率及病死率高，這提示應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行以下臨床管理，包括：早期診斷及使用有效抗生素盡快治療；對呼吸衰竭、腎衰竭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及等并發(fā)癥進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?；以及對潛在并發(fā)癥和危險因素進(jìn)行管理。有效的管理關(guān)鍵在于臨床醫(yī)師對表現(xiàn)為肺炎或多系統(tǒng)疾病的發(fā)熱患者考慮到軍團(tuán)病的可能。
軍團(tuán)病沒有特異性、明確定義的臨床特征，它有一系列的臨床表現(xiàn)和體征，包括：伴器官特異性癥狀和體征的發(fā)熱，如腹瀉或意識模糊，或兩者均有；伴多系統(tǒng)疾病的發(fā)熱，如合并腎衰竭的橫紋肌溶解；社區(qū)獲得性肺炎；醫(yī)院獲得性肺炎；伴肺外體征的肺炎；和重癥暴發(fā)性疾病。
既往，對β內(nèi)酰胺類抗生素臨床反應(yīng)弱的社區(qū)獲得性肺炎患者其為軍團(tuán)病的可能性增高；但是，這種錯誤的診斷現(xiàn)在不應(yīng)出現(xiàn)，如果不典型肺炎的管理指南中包含了相關(guān)的內(nèi)容的話。
軍團(tuán)病的診斷應(yīng)警醒臨床醫(yī)生與地點或時間相關(guān)的其他病例存在的可能，這個時間或地點對識別感染的可能來源有重要作用。
因此，病史采集應(yīng)包括詳細(xì)詢問任何可能暴露于周圍環(huán)境氣溶膠及水滴的情形（特別是在發(fā)病前 10 天）?；颊咦罱幕顒蛹?xì)節(jié)有助于流行病學(xué)追蹤及發(fā)現(xiàn)其他患者和辨別污染源。在許多國家，軍團(tuán)病是法定傳染病，軍團(tuán)病病例需立即上報至公共衛(wèi)生部門。
雖然軍團(tuán)病可發(fā)生在既往身體健康的正常人上，但它更常見于那些有危險因素傾向如吸煙、慢性心血管或呼吸道疾病、糖尿病、酗酒和免疫抑制的人群。免疫抑制患者特別可能出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀（經(jīng)常并發(fā)空腔和胸膜腔積液），并且常常需要重癥監(jiān)護(hù)、靜脈用抗生素和較長的治療期。有報道在惡性血液病患者上，雙肺浸潤的病死率高。
軍團(tuán)病的治療是對感染進(jìn)行抗生素治療，并對并發(fā)癥和任何合并癥進(jìn)行管理。如果盡早給予患者合適的抗生素治療，患者恢復(fù)的可能性很大。常用于治療細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎的β內(nèi)酰胺類抗生素，對軍團(tuán)病治療是無效的。
軍團(tuán)病沒有任何明確定義的臨床特征，所以對所有中至重度的社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性肺炎患者在初始治療時應(yīng)謹(jǐn)慎使用對軍團(tuán)菌有效的經(jīng)驗性抗生素治療，直至獲得特異性的微生物學(xué)診斷。無論是口服還是靜脈用藥，治療藥物的劑量和途徑應(yīng)根據(jù)軍團(tuán)病的嚴(yán)重程度、潛在的危險因素、意識水平和消化道功能紊亂程度而決定。
因為嗜肺軍團(tuán)菌是一種寄生于組織和肺泡巨噬細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)病原體，治療的成功關(guān)鍵在于能在巨噬細(xì)胞內(nèi)達(dá)到治療濃度的抗生素，如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類抗生素和細(xì)胞周期蛋白家族。
90 年代以前，紅霉素曾是治療軍團(tuán)病的藥物選擇，但是現(xiàn)在用得少，原因是它是抑菌劑且有副作用，尤其是在靜脈用藥時。然而，新型的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素和四環(huán)素副作用較少。
喹諾酮類抗生素是殺菌劑，并且在動物模型中他們對抗軍團(tuán)菌的體外活性優(yōu)于紅霉素。推薦使用阿奇霉素或左氧氟沙星治療軍團(tuán)病。這些藥物高度有效，已經(jīng)成為健康患者和免疫受損患者治療軍團(tuán)菌的主要藥物，而且由于副作用少，其治療作用優(yōu)于紅霉素。
目前提倡對重癥軍團(tuán)病患者使用聯(lián)合治療，原因可能是紅霉素單藥治療療效低，但是目前沒有證據(jù)證明抗生素聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療，甚至在重癥軍團(tuán)病患者上也沒有充足的理由支持添加第二種抗生素。
數(shù)個?？漆t(yī)師協(xié)會指南已經(jīng)公布，其在社區(qū)獲得性肺炎的推薦治療中覆蓋了有關(guān)軍團(tuán)病的治療。美國感染病協(xié)會 / 美國胸科協(xié)會（IDSA/ATS）指南已于 2009 年發(fā)布，英國胸科協(xié)會指南于 2009 年發(fā)布，法國 AFSSAPS于 2012 年公布。
IDSA/ATS 指南推薦軍團(tuán)病患者應(yīng)接受至少 5-14 天治療，如果使用阿奇霉素治療療程可縮短，因為其半衰期長?；颊邿o發(fā)熱 48-72h 才能停藥?？股厥褂玫臅r間應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)和生物標(biāo)志物的改變來決定，對免疫受損患者適當(dāng)延長療程，最長 21 天（阿奇霉素 10 天）。并發(fā)癥（如肺外感染，如腦膜炎或心內(nèi)膜炎）應(yīng)注意延長治療。
六、軍團(tuán)病的暴發(fā)調(diào)查和軍團(tuán)菌的分型
由于點污染源可能使大量的人群暴露于受污染的氣溶膠，擴大感染的范圍，所以需要對軍團(tuán)病暴發(fā)進(jìn)行調(diào)查。這樣大范圍的暴發(fā)已經(jīng)出現(xiàn)幾次，特別是由于冷卻塔的問題。先前的暴發(fā)調(diào)查已經(jīng)證實在離冷卻塔點污染源 10-15km 處有感染。然而，許多軍團(tuán)病暴發(fā)呈現(xiàn)出短距離擴散，環(huán)境條件和地理環(huán)境可能在決定擴散距離上起作用。
軍團(tuán)病暴發(fā)進(jìn)展迅速，數(shù)天內(nèi)可產(chǎn)生數(shù)以百計的病例，有效的監(jiān)管和通報系統(tǒng)對早期識別軍團(tuán)病暴發(fā)起關(guān)鍵作用。控制軍團(tuán)病暴發(fā)依賴于描述性流行病學(xué)數(shù)據(jù)和微生物學(xué)信息的快速確定，以識別感染的來源和實施控制措施。最近幾次軍團(tuán)病暴發(fā)病死率低歸功于快速的暴發(fā)調(diào)查和控制措施的實施。
使用標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查問卷進(jìn)行詳細(xì)病史采集對建立流行病學(xué)圖譜和識別時間和地點間的鏈接是必須的。如果有必要，也可使用后續(xù)的撒網(wǎng)式調(diào)查問卷。在病史基礎(chǔ)上，應(yīng)識別出污染源，并進(jìn)行危險評估以指導(dǎo)管理和調(diào)查重點及環(huán)境采樣。
任何調(diào)查的微生物學(xué)研究是為了通過比較患者樣本分離獲得的軍團(tuán)菌與環(huán)境樣本分離獲得的軍團(tuán)菌間的差異，以尋找連接暴發(fā)污染源與患者病例間關(guān)系的證據(jù)。
嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 菌株可通過基于國際單克隆抗體亞型名單的單克隆抗體名單快速進(jìn)行分型。然而，這種方法辨別能力低，并僅僅把嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 分成 8-10 亞型，所以，后來出現(xiàn)了其他的檢測方法。
一種基于 DNA 測序的分型方法，可將嗜肺軍團(tuán)菌分成超過 1700 種亞型，目前已成為全球的分型標(biāo)準(zhǔn)，其相關(guān)數(shù)據(jù)在網(wǎng)上可獲得。這種方法的主要優(yōu)勢在于流行病學(xué)分型數(shù)據(jù)可直接從臨床樣本獲得，無需培養(yǎng)及分離微生物。嗜肺軍團(tuán)菌PCR 和直接測序的分型方法聯(lián)合使得可在 24 小時內(nèi)對臨床樣本進(jìn)行高效的分型。
表 3.1976-2012 年世界部分軍團(tuán)病暴發(fā)概況
流行病學(xué)分型對將病例與污染源相連特別重要；但是，如果調(diào)查不仔細(xì)，有可能會將錯誤的污染源與病例相聯(lián)系。流行病學(xué)分型也有助于識別實際上是由不同菌株引起的非相關(guān)病例的群聚性假暴發(fā)。
臨床樣本缺乏的情況下，環(huán)境樣本也可以用于確定或排除軍團(tuán)菌。與系統(tǒng)風(fēng)險評估聯(lián)合，這個體系可幫助確立某體系為污染源的可能性?？臻g分析和數(shù)學(xué)建模技術(shù)如聚類分析、感染窗口分析、煙羽模型和發(fā)病率分析等可用于改善更多的傳統(tǒng)調(diào)查技術(shù)，并有助于直接調(diào)查。
然而，這些技術(shù)仍依靠于良好的病例數(shù)據(jù)。國際流行病學(xué)分型數(shù)據(jù)分析提示，大部分的軍團(tuán)病僅由軍團(tuán)菌屬中相對小的一個亞集引起。雖然某些菌株分布廣泛（如 ST1），但是其他菌株似乎局限于特定的區(qū)域（如北歐的 ST47）。
這種不均勻分布有時候限制了檢測方法的使用，但是卻促進(jìn)了插入序列、變量元素分型和間隔段寡核苷酸分型等其他分型方法的發(fā)展。然而，由于這些方法不適合標(biāo)準(zhǔn)化，所以仍未廣泛應(yīng)用。
最近，全基因組測序作為一種可能的嗜肺軍團(tuán)菌分型方法被開發(fā)。理論驗證研究證據(jù)提示全基因組測序有可能成為終極分型方法，雖然目前其僅在已獲得菌株的領(lǐng)域應(yīng)用。但是，在真正的標(biāo)準(zhǔn)化分型方法確立以前，仍需要做許多的工作來改善全基因組數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)處理流程。
七、未來的研究重點
撇開軍團(tuán)病的臨床預(yù)后不說，在過去 30 年里，在合適定義軍團(tuán)病的疾病負(fù)擔(dān)，影響敏感性的因素，感染的重要來源和菌株的毒力差異等方面上進(jìn)展很慢。此外，有關(guān)治療的最優(yōu)化方法和疾病的環(huán)境控制的認(rèn)識，以及如何評估危險和調(diào)查群發(fā)或暴發(fā)方面的認(rèn)識也缺乏。
后續(xù)的研究重點以評估已發(fā)布的相關(guān)文獻(xiàn)和作者的觀點為基礎(chǔ)。有必要對軍團(tuán)病的發(fā)生進(jìn)行更好的評估，并量化相關(guān)的病死率和發(fā)病率以及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，同時優(yōu)先使用合適的資源預(yù)防和控制暴發(fā)。
歐洲軍團(tuán)病研究的數(shù)據(jù)提示，2-5% 的社區(qū)獲得性肺炎病例實際上為軍團(tuán)病，這是其他報道的 10 倍，即使是從最好的全國監(jiān)測系統(tǒng)得到的報道。
雖然感染患者的信息及感染地點的證據(jù)可獲得，但是進(jìn)一步的危險人群信息更有用。例如，控制系統(tǒng)性炎癥性疾病的新型生物療法會促使軍團(tuán)病的發(fā)生嗎？就像在使用 TNF-α封閉劑治療的患者身上那樣？
在動物身上有證據(jù)支持基因遺傳，并且有新興的證據(jù)支持人類有遺傳危險因素。探索性別和年齡差異的測量偏倚、真實的易感性或者行為風(fēng)險（如吸煙和職業(yè)暴露）有必要使用基因、分子和流行病數(shù)據(jù)。用于快速地調(diào)查群發(fā)病例的更好的、更有效的公共衛(wèi)生體系研究也很必要。
地理信息系統(tǒng)分析技術(shù)，分型技術(shù)，測序技術(shù)和數(shù)學(xué)建模技術(shù)的使用擴大了傳統(tǒng)的調(diào)查方法。已證實地理信息系統(tǒng)有助于快速展示暴發(fā)情況，識別可能的污染源，指導(dǎo)進(jìn)一步調(diào)查或者確證調(diào)查結(jié)果。
預(yù)測疾病暴發(fā)的未來過程和指導(dǎo)公共衛(wèi)生行為的數(shù)學(xué)模型在控制和應(yīng)對暴發(fā)上可能有用。煙羽模型可在缺乏微生物數(shù)據(jù)下用于提示理論性污染源。所有這些技術(shù)，包括二代測序，在調(diào)查者隊伍里展示出了新的應(yīng)用前景?；谛轮R、數(shù)據(jù)和經(jīng)驗的這些方法的進(jìn)一步精煉將會有益于疾病調(diào)查。
通過人群研究或者與死亡登記數(shù)據(jù)有關(guān)的現(xiàn)有監(jiān)測機制來確定 30 天或更長時間的患者生存時間需要使用死亡率數(shù)據(jù)。在潛在感染人群研究中招募的隊列也許能提供適當(dāng)隨訪后的長期后遺癥信息，并有助于收集生活質(zhì)量和經(jīng)濟、社會費用數(shù)據(jù)，提高特定事件的估計值。
提高檢測的診斷準(zhǔn)確度需要進(jìn)一步的研究。CAPNETZ 研究報道，大約 10% 的軍團(tuán)病是由非嗜肺軍團(tuán)菌菌株引起的。尿液抗原檢測對嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 mAb3/1 陽性菌株的敏感性估計不超過 80%，嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1 mAb3/1 陰性菌株敏感性不超過 40%，非血清型 1 菌株敏感性大約 20%。
非 mAb3/1 陽性嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1，非血清型 1 和非嗜肺軍團(tuán)菌的人群水平數(shù)據(jù)缺乏。分子方法的發(fā)展和驗證為達(dá)到指導(dǎo)疾病管理所需的快速性和診斷準(zhǔn)確性提供了最好的機遇。
驗證哪個等級抗生素治療效果好，或者驗證單藥或聯(lián)合抗生素治療哪個更好的前瞻性隨機對照臨床試驗也缺乏。這樣的試驗會受到挑戰(zhàn)，因為收集所需病例數(shù)存在困難，且對沒有明確微生物學(xué)診斷的急性患者實施前瞻性臨床試驗受到限制。
有數(shù)據(jù)提示，某些軍團(tuán)菌菌株比其他菌株更可能引起感染。驗證這個假設(shè)是否正確的關(guān)鍵在于進(jìn)行一個有代表性的、設(shè)計良好的、有權(quán)威的軍團(tuán)菌環(huán)境分布研究。此外，二代測序也可在疾病病因方面探索遺傳性因素。
來自相關(guān)研究的良好證據(jù)提示，某些菌種比其他菌種能更好的存活于氣溶膠中，至少對于嗜肺軍團(tuán)菌血清型 1菌株是如此，這個發(fā)現(xiàn)與 mAb3/1 陽性和 mAb3/1 陰性菌株有關(guān)（此現(xiàn)象與脂多糖的 8-O- 乙?；潭扔嘘P(guān)）。
下一步的環(huán)境研究應(yīng)該探索表型因素，如最適宜的生長溫度和氣溶膠存活濃度，這些也許可識別出比其他菌株感染力更強的菌株。目前關(guān)于嗜肺軍團(tuán)菌生活習(xí)性研究的進(jìn)展很少。軍團(tuán)病的控制和消滅將會依靠于我們評估不同環(huán)境體系下感染風(fēng)險大小的能力。
目前的疾病管理集中在軍團(tuán)菌的存在或缺失方面，將精力僅僅集中于嗜肺軍團(tuán)菌或特定菌株會不會更好？那么非血清型 1 菌株（如血清型 2-14）和其他軍團(tuán)菌呢？通過檢測體系中的原生動物來評估軍團(tuán)病風(fēng)險會不會優(yōu)于軍團(tuán)菌？因為環(huán)境控制措施依賴于溫度控制，進(jìn)一步的研究可能有用。
所有感染的來源（例如，大暴雨和長灘軍團(tuán)菌以外的盆栽用土的作用）都應(yīng)該進(jìn)行考察。不同體系中的阿米巴和軍團(tuán)菌、材料和生物膜的研究會提示特定菌株可在哪里發(fā)現(xiàn)，并辨別影響這些菌株存在或缺乏及菌株數(shù)量的因素。反過來，這些因素的確定有助于清除供水系統(tǒng)軍團(tuán)菌方法的發(fā)展。
有監(jiān)測系統(tǒng)的國家應(yīng)該開始環(huán)境監(jiān)測以從水測試中獲得全國軍團(tuán)菌事件數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)可用選擇性增強抽樣的數(shù)據(jù)來補充，這些抽樣具有分離菌株的所有特征。
軍團(tuán)病散發(fā)的本質(zhì)和不定時暴發(fā)使得對本病的研究投入低，以及對軍團(tuán)病的臨床意識低。臨床醫(yī)師應(yīng)該注意將軍團(tuán)病納入到肺炎的鑒別診斷中去。資金應(yīng)優(yōu)先投入到診斷和治療的研究中，并盡可能縮小軍團(tuán)病的控制與預(yù)防差距。
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